自美國(guó)FDA 2017年批準(zhǔn)CAR-T細(xì)胞療法用于治療B細(xì)胞惡性腫瘤以來(lái)，免疫細(xì)胞療法就展現(xiàn)出極高的臨床應(yīng)用價(jià)值。
來(lái)自美國(guó)斯坦福大學(xué)癌癥治療中心的Crystal Mackall教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)一篇發(fā)表在國(guó)際頂級(jí)期刊Cell 上題為“The Emerging Landscape of Immune Cell Therapies ”的觀點(diǎn)文章，總結(jié)了免疫細(xì)胞療法在癌癥，傳染病和自身免疫疾病治療中的臨床研究現(xiàn)狀，并且展望了細(xì)胞免疫療法的未來(lái)發(fā)展藍(lán)圖。
免疫細(xì)胞療法概述
細(xì)胞療法代表了藥物開(kāi)發(fā)的一種全新模式，免疫細(xì)胞療法屬于其中的佼佼者。基礎(chǔ)免疫學(xué)，基因工程，基因編輯和合成生物學(xué)的不斷發(fā)展，增加了免疫細(xì)胞療法的復(fù)雜性，提高了有效性和安全性，并拓寬了其治療疾病的潛力。
免疫細(xì)胞療法蓬勃發(fā)展，其中以T細(xì)胞療法為代表。TILs和TCR-T 細(xì)胞在某些實(shí)體瘤中的治療效果讓人激動(dòng)，而CAR-T細(xì)胞在惡性血液腫瘤中也展現(xiàn)出了巨大潛力和應(yīng)用價(jià)值，CTL也在治療慢性感染方面嶄露頭角。
免疫細(xì)胞療法的應(yīng)用范圍逐步擴(kuò)大，涉及癌癥，傳染病和自身免疫病。CAR-T細(xì)胞療法或CAR-NK細(xì)胞療法已經(jīng)在血液和實(shí)體瘤中進(jìn)行臨床或開(kāi)展臨床試驗(yàn)，而TCR-T細(xì)胞和TILs細(xì)胞療法也在實(shí)體瘤中進(jìn)行探索并取得一定成功。正在開(kāi)發(fā)的Treg，CAR-Treg和CAAR-T細(xì)胞療法，被用來(lái)治療各種自身免疫病并防止器官移植后的免疫排斥。
非工程免疫療法
非工程免疫細(xì)胞療法，包括Treg細(xì)胞療法、TILs細(xì)胞療法和CTL細(xì)胞療法。Treg細(xì)胞療法指的是，從患者外周血分離的Treg 擴(kuò)增后并回輸治療自身免疫病或GVHD等。TILs細(xì)胞療法指的是，從腫瘤組織中分離出腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs），并擴(kuò)增回輸體內(nèi)治療疾病。CTL細(xì)胞療法指的是，將病毒特異的CTL復(fù)蘇，擴(kuò)增重新輸入HLA配型后的患者體內(nèi)，以治療慢性感染疾病。
工程免疫細(xì)胞療法，通過(guò)自體血液，分離T細(xì)胞并使用病毒或非病毒方法進(jìn)行轉(zhuǎn)基因，構(gòu)建可以產(chǎn)生工程免疫細(xì)胞療法。
工程 T 細(xì)胞療法包括：
● TCR-T細(xì)胞療法；
● CAR-X細(xì)胞療法，包括CAR-T細(xì)胞或CAR-NK細(xì)胞等；
● CAAR-T細(xì)胞療法；
● CAR-Treg細(xì)胞療法。
TILs細(xì)胞與CTL細(xì)胞
20世紀(jì)80年代，通過(guò)輸注體外擴(kuò)增的自體腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞（TILs）外加重組人類白細(xì)胞介素-2（rhIL-2），能使25%-50%的轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤患者的病情得以緩解，具有開(kāi)創(chuàng)性的意義。
20世紀(jì)90年代，一些接受異體造血干細(xì)胞移植后出現(xiàn)白血病復(fù)發(fā)的部分患者在輸注來(lái)自供體的 T 細(xì)胞（含CTL）后，疾病會(huì)得到緩解。在患有嚴(yán)重免疫抑制的患者中，異體CTL會(huì)誘發(fā)機(jī)體對(duì)EB病毒感染及相關(guān)淋巴瘤產(chǎn)生反應(yīng)，盡管MHC匹配過(guò)。
CTL可以用于治療病毒感染。科學(xué)家利用病毒特異性的CTL 來(lái)治療病毒相關(guān)癌癥前景光明，比如EBV、HBV和其它病毒感染等。
免疫細(xì)胞療法開(kāi)發(fā)
目前，增強(qiáng) T 細(xì)胞療法的效力有兩個(gè)方向：增強(qiáng)特異性和增加安全性。
1.開(kāi)發(fā)自殺開(kāi)關(guān)，減輕CAR毒性。
2.開(kāi)發(fā)分泌特定因子的CAR-T細(xì)胞，以增強(qiáng)復(fù)制或持久性。
通過(guò)CAR-T細(xì)胞來(lái)治療自身免疫性疾病，開(kāi)發(fā)出了嵌合自體抗體受體（CAARs）。CAARs和典型的CARs很相似，不同之處在于其胞外抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域能靶向作用自我反應(yīng)性B細(xì)胞的受體。
研究人員利用小鼠模型進(jìn)行研究，結(jié)果表明，CAR-T細(xì)胞能夠用于治療B細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫病（如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等）。
